Plusieurs mises en garde et précautions ci-dessous s’appliquent à tous les médicaments à base de lévodopa et donc également à Produodopa.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi concernant Produodopa

• L’utilisation de Produodopa est déconseillée pour le traitement des réactions extrapyramidales d’origine médicamenteuse.
• Administrer Produodopa avec prudence chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, un asthme bronchique, une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne, ou des antécédents d’ulcère gastroduodénal ou de convulsions.
• Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et présentant des arythmies auriculaires nodales ou ventriculaires résiduelles, surveiller la fonction cardiaque avec une attention particulière pendant la période d’ajustement de la posologie initiale.
• Surveiller attentivement tous les patients traités par Produodopa afin de déceler le développement de modifications de l’état mental, d’une dépression avec tendances suicidaires ou d’autres modifications psychiques graves. Traiter avec prudence les patients ayant des antécédents ou des symptômes de psychose. Des hallucinations plus fréquentes peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, notamment Produodopa. Il est recommandé de revoir le traitement si de tels symptômes apparaissent.
• L’administration concomitante d’antipsychotiques ayant des propriétés anti‑dopaminergiques, en particulier d’antagonistes des récepteurs D2, doit s’effectuer avec prudence et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite afin de contrôler une éventuelle perte d’efficacité du médicament antiparkinsonien ou une aggravation des symptômes parkinsoniens (voir rubrique 4.5).
• Les patients souffrant de glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités avec Produodopa avec prudence, pour autant que la pression intraoculaire soit bien contrôlée et que le patient soit attentivement surveillé afin de détecter les modifications de la pression intraoculaire pendant le traitement.
• Produodopa peut induire une hypotension orthostatique. Par conséquent, administrer Produodopa avec prudence chez les patients prenant d’autres médicaments susceptibles de provoquer une hypotension orthostatique (voir rubrique 4.5).
• La lévodopa a été associée à une somnolence et à des épisodes d’endormissement soudain chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et la prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines (voir rubrique 4.7).
• Un symptôme complexe évoquant le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), comprenant une rigidité musculaire, une augmentation de la température corporelle, des modifications de l’état mental (p. ex. agitation, confusion, coma) et une augmentation des concentrations sériques de créatine phosphokinase, a été rapporté en cas d’arrêt soudain du traitement par des médicaments antiparkinsoniens. Une rhabdomyolyse secondaire à un syndrome malin des neuroleptiques ou une dyskinésie sévère ont été rarement observées chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson. Par conséquent, surveiller attentivement les patients en cas de réduction ou d’interruption brutale de la dose des associations lévodopa/carbidopa, en particulier si le patient reçoit des antipsychotiques. Aucun SMN ni aucune rhabdomyolyse n’a été rapporté en association avec Produodopa.
• Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler le développement éventuel d’un trouble du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être informés que chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, dont Produodopa, il est possible que surviennent des symptômes comportementaux liés à un trouble du contrôle des impulsions tels que jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, frénésie alimentaire et alimentation compulsive. Il est recommandé de revoir le traitement si de tels symptômes apparaissent.
• Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome que la population générale. On ne sait pas si l’augmentation observée du risque est due à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter cette maladie. Les patients et les prestataires de soins devront donc surveiller régulièrement la survenue éventuelle de mélanomes pendant l’utilisation de Produodopa, quelle que soit l’indication. Idéalement, des examens cutanés périodiques devront être réalisés par des personnes dûment qualifiées (dermatologues, par exemple).
• Le Syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certains patients traités par lévodopa/carbidopa. Avant l’instauration du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD.
• Il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de Produodopa pour éviter la dyskinésie induite par la lévodopa.
• Il est recommandé d’évaluer périodiquement les fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale pendant un traitement prolongé par Produodopa.
• Produodopa contient de l’hydrazine, un produit de dégradation de la foscarbidopa pouvant s’avérer génotoxique et éventuellement carcinogène. La dose quotidienne médiane de Produodopa est d’environ 2 541 mg/jour de foslévodopa et 127 mg/jour de foscarbidopa. La dose quotidienne maximale recommandée est de 6 000 mg de foslévodopa et 300 mg de foscarbidopa. Cela équivaut à une exposition médiane à l’hydrazine de 0,2 mg/jour, avec un maximum de 0,5 mg/jour. L’importance clinique de cette exposition à l’hydrazine n’est pas connue.
• Une capacité réduite à manipuler le système de délivrance peut entraîner des complications. Chez ces patients, un soignant (par ex. infirmière ou parent proche) doit assister le patient.
• Une aggravation soudaine ou progressive de la bradykinésie peut indiquer une obstruction du dispositif pour une raison quelconque, et nécessiter une investigation.
• Une polyneuropathie a été rapportée chez des patients traités par des produits contenant l’association lévodopa/carbidopa. Avant de commencer le traitement et périodiquement après, les patients doivent être évalués à la recherche d’antécédents ou de signes d’une polyneuropathie et de facteurs de risque connus.
• Des événements au niveau du site de perfusion (voir rubrique 4.8) ont été rapportés chez des patients ayant reçu Produodopa. Il est conseillé d’utiliser des techniques aseptiques lors de l’utilisation de ce médicament et de changer régulièrement le site de perfusion afin de réduire les risques. Lors des études cliniques, les quelques patients qui ont rapporté des réactions au site de perfusion ont également présenté des infections au site de perfusion. Il est par conséquent recommandé de surveiller attentivement les réactions et infections graves au site de perfusion.

Produodopa contient du sodium

Produodopa contient 42,4 mg (environ 1,84 mmol) de sodium par ml, ce qui équivaut à 2,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS. La dose quotidienne maximale de ce médicament contient 54 % de l’apport quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS.

Produodopa contient beaucoup de sodium. Cela doit être pris en compte, particulièrement chez les patients suivant un régime pauvre en sel.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Produodopa. Les interactions suivantes sont connues pour l’association générique de lévodopa/carbidopa.

La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante de Produodopa avec les médicaments suivants:

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique est survenue en cas d’ajout d’associations de lévodopa et d’un inhibiteur de la décarboxylase au traitement de patients recevant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l’antihypertenseur peut s’avérer nécessaire.

Antidépresseurs

De rares cas d’effets indésirables ont été rapportés, notamment une hypertension et des dyskinésies résultant de l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques (par ex., amoxapine et trimipramine) et de préparations de carbidopa/lévodopa.

Inhibiteurs de la COMT (par ex., tolcapone, entacapone, opicapone)

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyl transférase) et de Produodopa peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la dose de Produodopa.

Autres médicaments

Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (certains antipsychotiques, p. ex. phénothiazines, butyrophénones et rispéridone, ainsi que des antiémétiques, p. ex. métoclopramide), les benzodiazépines, l’isoniazide, la phénytoïne et la papavérine peuvent réduire l’effet thérapeutique de la lévodopa. Surveiller attentivement les patients prenant ces médicaments avec Produodopa afin de déceler une éventuelle perte de réponse thérapeutique.

Les inhibiteurs de la MAO sont contre-indiqués chez les patients sous Produodopa, à l’exception des inhibiteurs sélectifs de la MAO‑B (par exemple le chlorhydrate de sélégiline). La posologie de Produodopa peut nécessiter d’être réduite lorsqu’un inhibiteur sélectif de la MAO‑B est ajouté.

L’utilisation concomitante de sélégiline et de lévodopa/carbidopa a été associée à une hypotension orthostatique sévère.

L’amantadine exerce un effet synergique avec la lévodopa et peut augmenter les effets indésirables liés à la lévodopa. Un ajustement de la posologie de Produodopa peut s’avérer nécessaire.

Les sympathicomimétiques (par ex., médicaments adrénergiques tels que ‑ sans s’y limité ‑ salbutamol, phényléphrine, isoprotérénol, dobutamine) peuvent augmenter les effets indésirables cardiovasculaires liés à la lévodopa.

La foscarbidopa a été identifiée comme un inducteur potentiel du CYP1A2 in vitro. Il conviendra d’être prudent lorsque Produodopa est prescrit en association avec des substrats sensibles du CYP1A2 (ex. fluvoxamine,clozapine, caféine, théophylline, duloxétine et mélatonine). Aucune étude clinique des interactions médicamenteuses n’a été menée pour évaluer la pertinence clinique de cette observation.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Produodopa chez la femme enceinte. Les études sur la lévodopa et la carbidopa effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Produodopa n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception sauf si les bénéfices pour la mère dépassent les risques éventuels pour le fœtus.

Allaitement

La lévodopa et peut‑être les métabolites de la lévodopa sont excrétés dans le lait maternel. Des données montrent que la lactation est supprimée au cours d’un traitement par la lévodopa.

On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la carbidopa dans le lait.

Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de Produodopa ou de ses métabolites chez les nouveau‑nés/nourrissons. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Produodopa.

Fertilité

Dans les études sur la reproduction, aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats recevant lévodopa/carbidopa.

Produodopa peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La lévodopa et la carbidopa peuvent provoquer des étourdissements et une hypotension orthostatique. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients traités par Produodopa et présentant une somnolence et/ou des épisodes d’endormissement soudain de s’abstenir de conduire ou d’exercer une activité où une altération de la vigilance pourrait les exposer ou exposer d’autres personnes à un risque de blessure sévère ou de décès (p. ex. utilisation de machines), jusqu’à la disparition de ces épisodes récurrents et de la somnolence (voir également rubrique 4.4).

En cas de surdosage de Produodopa, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Le traitement d’un surdosage aigu de Produodopa est le même que celui d’un surdosage aigu de lévodopa; cependant, la pyridoxine n’a aucun effet antagoniste sur l’action de Produodopa. Réalisez une surveillance électrocardiographique et surveillez attentivement le patient afin de déceler le développement d’arythmies cardiaques; si nécessaire, administrez un traitement antiarythmique approprié. Les patients doivent également être surveillés afin de déceler toute hypotension. Envisagez la possibilité de prise simultanée d’autres médicaments avec Produodopa.

Classe pharmacothérapeutique: Antiparkinsoniens, foslévodopa et inhibiteur de la décarboxylase, code ATC: N04BA07

Mécanisme d’action

Produodopa (foslévodopa/foscarbidopa) 240 mg/12 mg par ml, solution pour perfusion, est une association promédicamenteuse de lévodopa monophosphate et carbidopa monophosphate (rapport 20:1) dans une solution pour perfusion sous‑cutanée continue 24 heures/jour chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ne sont pas correctement contrôlés par les traitements actuels. La foslévodopa et la foscarbidopa sont converties in vivo en lévodopa et carbidopa. La lévodopa soulage les symptômes de la maladie de Parkinson après décarboxylation en dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne franchit pas la barrière hémato‑encéphalique, inhibe la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, ce qui veut dire que de plus grandes quantités de lévodopa deviennent disponibles pour être transportées vers le cerveau et y subir une transformation en dopamine.

Effets pharmacodynamiques

L’administration sous‑cutanée de Produodopa et l’administration intestinale de Duodopa ont présenté des C_max, ASC et degré de fluctuation de lévodopa comparables, ce qui corrobore un profil d’efficacité comparable. En atteignant les mêmes concentrations de lévodopa que Duodopa, Produodopa réduit les fluctuations motrices et accroît le temps « ON » chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et répondant à la lévodopa. Les fluctuations motrices et l’hyperkinésie ou la dyskinésie sont réduites grâce au maintien des concentrations plasmatiques de lévodopa à un niveau stable à l’intérieur de la fenêtre thérapeutique individuelle. L’effet thérapeutique sur les symptômes moteurs (état « ON ») est obtenu dès la première journée de traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

Études menées sur la formulation Duodopa gel intestinal

L’efficacité de Duodopa gel intestinal a été confirmée dans deux études de 12 semaines, de phase III de design identique, multicentriques, randomisées, en double aveugle, double placebo, contrôlées contre un produit actif, en groupes parallèles, évaluant l’efficacité, la sécurité et la tolérance de Duodopa gel intestinal versus la lévodopa/carbidopa 100/25 mg en comprimés. Les études ont été conduites chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement optimisé par lévodopa/carbidopa orale et d’autres médicaments antiparkinsoniens disponibles; elles ont inclus au total 71 patients. Les résultats des deux études ont été regroupés et une seule analyse a été réalisée.

Le critère principal d’efficacité, à savoir la variation du temps « OFF » normalisé (entre la visite initiale et la visite finale de l’étude) sur la base des données du Parkinson’s Disease Diary avec utilisation de la méthode du report de la dernière valeur observée, a démontré une différence des moyennes des moindres carrés (MC) statistiquement significative en faveur du groupe de traitement Duodopa (tableau 6).

Les résultats du critère principal d’évaluation ont été confirmés par une analyse MMRM (modèle mixte de mesures répétées) qui a examiné la variation du critère entre la visite d’inclusion et chacune des visites de suivi de l’étude. Cette analyse du temps « OFF » a montré une amélioration plus importante statistiquement significative dans le groupe Duodopa par rapport au groupe contrôle traitement actif à la semaine 4; cette amélioration a été statistiquement significative aux semaines 8, 10 et 12.

Cette variation du temps « OFF » a été associée à une différence des moyennes des MC statistiquement significative par rapport à l’inclusion pour le temps « ON » quotidien moyen normalisé sans dyskinésies gênantes, entre le groupe de traitement par Duodopa gel intestinal et le groupe contrôle traitement actif, sur la base des données du Parkinson’s Disease Diary. Les valeurs à l’inclusion ont été recueillies trois jours avant la randomisation et après 28 jours de standardisation du traitement oral.

Tableau 6. Variation du temps « OFF » et du temps « ON » sans dyskinésies gênantes entre l’inclusion et la visite finale de l’étude

Les analyses des autres critères secondaires d’évaluation de l’efficacité, dans l’ordre de la procédure de tests hiérarchisés, ont montré des résultats statistiquement significatifs pour le Duodopa gel intestinal comparativement à la lévodopa/carbidopa orale pour les paramètres suivants: l’index résumé du questionnaire de la maladie de Parkinson (PDQ‑39) (un indice sur la qualité de vie liée à la maladie de Parkinson), score à l’échelle des impressions cliniques globales (Clinical Global Impression, CGI‑I) et score UPDRS II (partie II ‑Activités de la Vie Quotidienne‑ de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale ‑ échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Parkinson). L’index résumé PDQ‑39 a montré une diminution de 10,9 points à la semaine 12 par rapport à l’inclusion pour le groupe de traitement par Duodopa gel intestinal. Les autres critères secondaires d’évaluation, le score UPDRS III, l’index résumé du questionnaire EuroQol 5 dimensions (EQ‑5D) et le score total de l’échelle Zarit (Zarit Burden Interview, ZBI), n’ont pas atteint le seuil de significativité statistique sur la base de la procédure des tests hiérarchisés.

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, en un seul groupe, a été conduite afin d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance à long terme de Duodopa sur 12 mois chez 354 patients. La population de l’étude était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement optimisé par des médicaments antiparkinsoniens disponibles. Le temps « OFF » quotidien moyen normalisé a diminué de 4,44 heures entre le début et la fin de l’étude (6,77 heures à la visite initiale et 2,32 heures à la visite finale), avec une augmentation correspondante de 4,8 heures du temps « ON » sans dyskinésies.

Une étude de phase III, en ouvert, randomisée, multicentrique a été conduite afin d’évaluer l’effet de Duodopa gel intestinal sur la dyskinésie par rapport à un traitement médical optimisé sur 12 semaines chez 61 patients. La population de l’étude était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices contrôlées de manière inappropriée avec un traitement médical optimisé et un score total supérieur ou égal à 30 sur l’échelle d’évaluation unifiée de la dyskinésie (UDysRS) lors de la visite d’inclusion. La variation du score total sur l’UDysRS entre la visite d’inclusion et la semaine 12 (critère principal d’évaluation de l’efficacité) a démontré une différence des moyennes des moindres carrés (MC) statistiquement significative (‑15,05; valeur de p < 0,0001) en faveur du groupe de traitement Duodopa par rapport au groupe ayant reçu le traitement médical optimisé. L’analyse des critères secondaires d’évaluation de l’efficacité à l’aide d’une procédure de test à séquence fixe a montré des résultats statistiquement significatifs en faveur du groupe Duodopa par rapport au groupe ayant reçu le traitement médical optimisé pour les paramètres suivants: le temps « ON » sans dyskinésies gênantes, tel que mesuré par le Parkinson’s Disease Diary, l’index résumé du questionnaire 8 de la maladie de Parkinson (Parkinson’s Disease Questionnaire‑8, PDQ‑8), le score à l’échelle des impressions cliniques globales d’un changement (Clinical Global Impression Change, CGI‑C), le score UPDRS partie II et temps « OFF » tel que mesuré par le Parkinson’s Disease Diary. Le score UPDRS III n’a pas atteint le seuil de significativité statistique.

Études menées sur Produodopa

Produodopa est une association des promédicaments lévodopa monophosphate et carbidopa monophosphate (rapport 20:1) dans une solution prévue pour une perfusion sous‑cutanée continue 24 heures sur 24. L’administration sous‑cutanée de Produodopa et l’administration intestinale de Duodopa ont présenté des C_max et des paramètres ASC de lévodopa comparables, ce qui corrobore un profil d’efficacité comparable. L’étude a montré une exposition stable à la lévodopa avec des valeurs de fluctuation de 0,262 pour Produodopa et 0,404 pour Duodopa.

Après l’administration de Produodopa chez des volontaires sains, l’état d’équilibre de la lévodopa est rapidement atteint, généralement dans les 2 heures qui suivent, et est maintenu pendant la période de perfusion. La figure 1 ci‑dessous montre l’exposition à la lévodopa après une administration de Produodopa sur 24 heures.

Figure 1. Exposition moyenne à la lévodopa après une perfusion de 24 heures de Produodopa

Les résultats d’une étude supplémentaire de comparabilité pharmacocinétique ont démontré que l’exposition à la lévodopa était comparable pour Produodopa et Duodopa lorsqu’ils étaient tous les deux administrés sur une période de 24 heures.

Une étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, à double placebo, contrôlée contre comparateur actif, a été menée pour évaluer l’effet de Produodopa pendant 12 semaines chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé. Au total, 145 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et 141 patients ont reçu soit Produodopa en perfusion sous‑cutanée continue 24 heures sur 24 et le placebo sous forme de gélules (N = 74), soit une solution placebo en perfusion sous‑cutanée continue 24 heures sur 24 et la lévodopa/carbidopa en comprimés à libération immédiate (LI) encapsulés (N = 67).

La population de l’étude était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson répondant à la lévodopa chez lesquels les fluctuations motrices n’étaient pas contrôlées de façon appropriée par le traitement actuel et qui présentaient au minimum 2,5 heures de temps « OFF » par jour tel que mesuré par les journaux patients sur la maladie de Parkinson.

Par rapport au groupe recevant la lévodopa/carbidopa en comprimés à libération immédiate, Produodopa a induit des améliorations statistiquement significatives du temps « ON » sans dyskinésies gênantes et du temps « OFF » entre l’inclusion et la semaine 12 (tableau 7). Les résultats des autres critères d’évaluation secondaires, les symptômes moteurs quotidiens, l’akinésie du matin, le sommeil et les scores de qualité de vie, n’ont pas atteint la significativité statistique dans la procédure de tests hiérarchisés.

Tableau 7. Variation des paramètres du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires entre l’inclusion et la fin de l’étude

Au total, 110 patients ont terminé l’étude. Pendant la période de traitement en double aveugle, 7,5 % des patients (N = 5) du groupe lévodopa/carbidopa comprimés à libération immédiate et 35,1 % des patients (N = 26) du groupe Produodopa ont arrêté prématurément le traitement. La raison la plus fréquente de l’arrêt du traitement dans le groupe Produodopa était la survenue d’événements indésirables (18,9 %, N = 14). Un des 74 patients du groupe Produodopa a été exclu de l’analyse car il n’existait pas pour ce patient de données initiales valides pour le modèle d’analyse de l’efficacité (N = 73 dans le tableau 7). Une analyse de sensibilité avec imputation des données manquantes selon la méthode J2R a également été effectuée afin d’évaluer les résultats de l’analyse dans le cadre d’une hypothèse plus prudente. Les résultats de l’analyse de sensibilité avec imputation selon la méthode J2R concordaient avec ceux de l’analyse principale.

Une étude de phase III, en ouvert, en un seul groupe, a été conduite afin d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’une exposition 24 heures sur 24 à une perfusion sous‑cutanée continue de Produodopa pendant 52 semaines chez 244 patients. La population de l’étude était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson, répondant à la lévodopa et présentant des symptômes moteurs contrôlés de manière inappropriée avec le traitement actuel et un minimum de 2,5 heures de temps « OFF » par jour tel que mesuré par le Parkinson’s Disease Diary.
Au total, 137 patients ont terminé l’étude. Les raisons les plus fréquentes de la sortie de l’étude étaient la survenue d’événements indésirables (26 %) et le retrait du consentement (16 %). Les événements indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients étaient les événements au site de perfusion, les hallucinations, les chutes, l’anxiété et les vertiges. Les événements indésirables liés à Produodopa les plus fréquents étaient des événements au site de perfusion, qui étaient non graves, de sévérité légère ou modérée et qui se sont résolus.
Le résumé du profil de sécurité de Produodopa de cette étude est présenté dans la rubrique 4.8 (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi de Produodopa chez les patients âgés de moins de 18 ans n’a pas été établie et l’utilisation de Produodopa n’est donc pas recommandée dans cette population.

Absorption

Produodopa est administré directement dans l’espace sous‑cutané. Il est rapidement absorbé et converti en lévodopa et carbidopa. Dans une étude de phase I chez des volontaires sains, les taux plasmatiques de lévodopa et carbidopa étaient détectables dans un délai de 30 minutes lors du premier temps de prélèvement pharmacocinétique. Chez la plupart des sujets, l’état à l’équilibre était atteint dans un délai de 2 heures lorsque Produodopa était administré sous forme d’une dose de charge, puis d’une perfusion continue.

Afin de déterminer l’absorption de Produodopa au niveau de différents sites sous‑cutanés, Produodopa a été administré à des volontaires sains dans l’abdomen, le bras et la cuisse à l’aide d’un plan croisé à 3 voies. L’analyse pharmacocinétique de cette étude a montré que les 3 sites présentent une exposition pratiquement identique à la lévodopa et à la carbidopa, suggérant que l’absorption de Produodopa est semblable au niveau des différents sites sous‑cutanés.

Produodopa contourne l’intestin, les aliments ne modifient donc pas l’absorption ou l’exposition à la lévodopa/carbidopa.

Distribution

Le volume de distribution de la lévodopa est modérément faible. Le rapport de répartition de la lévodopa entre les érythrocytes et le plasma est de 1 environ. La fixation de la lévodopa aux protéines plasmatiques est négligeable (< 10 %). La lévodopa est transportée jusque dans le cerveau par le mécanisme de transport des acides aminés volumineux neutres.

La fixation de la carbidopa aux protéines plasmatiques est d’environ 36 %. La carbidopa ne traverse pas la barrière hémato‑encéphalique.

La fixation de la foslévodopa et de la foscarbidopa aux protéines plasmatiques est faible (24 % à 26 %).

Biotransformation et élimination

Les promédicaments foslévodopa et foscarbidopa sont rapidement convertis par les phosphatases alcalines en lévodopa et carbidopa. La lévodopa est principalement éliminée par les voies métaboliques enzymatiques de l’acide aminé aromatique décarboxylase (AAAD) et de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). Les autres voies du métabolisme sont la transamination et l’oxydation. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine par l’intermédiaire de l’AAAD est la voie enzymatique majeure en l’absence d’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique. La O‑méthylation de la lévodopa par la COMT aboutit à la formation de 3‑O‑méthyldopa. En cas d’administration avec la carbidopa, la demi‑vie d’élimination de la lévodopa est de l’ordre de 1,5 heure.

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux (acide α‑méthyl-3‑méthoxy-4‑hydroxyphénylpropionique et acide α‑méthyl-3,4‑dihydroxyphénylpropionique). Ces 2 métabolites sont éliminés principalement dans les urines sous forme inchangée ou sous forme glucuronoconjuguée. La carbidopa inchangée représente 30 % de l’excrétion urinaire totale. La demi‑vie d’élimination de la carbidopa est d’environ 2 heures.

Populations particulières

Produodopa est destiné à être utilisé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et recevant déjà une dose stable de lévodopa par voie orale et Produodopa est optimisé une fois que les patients commencent le traitement.

Personnes âgées

Les effets du vieillissement sur la pharmacocinétique de la lévodopa suite à la perfusion de Produodopa n’ont pas été spécifiquement évalués. Les études portant sur la lévodopa suggèrent une légère diminution de la clairance avec l’âge.

Dysfonctionnement rénal ou hépatique

La pharmacocinétique de Produodopa chez les sujets présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique n’a pas été établie.

La charge journalière de phosphore anticipée avec la dose clinique proposée la plus élevée de foslévodopa/foscarbidopa (6 000/300 mg/jour de foslévodopa/foscarbidopa) est d’environ 700 mg, soit une valeur considérablement moins élevée que la limite supérieure des apports nutritionnels de référence de l’Académie nationale des sciences aux États‑Unis, soit 3 000 mg/jour; toutefois, aucune donnée en termes de pharmacocinétique et de sécurité n’est disponible pour Produodopa chez des patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse. Par conséquent, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale sous dialyse nécessitant un traitement par Produodopa en raison de la diminution de la capacité des reins à éliminer le phosphate.

Poids corporel

Les effets du poids corporel sur la pharmacocinétique de la lévodopa suite à la perfusion de Produodopa n’ont pas été spécifiquement évalués. Des études précédentes portant sur la lévodopa ont montré que le poids augmente le volume de distribution et peut réduire l’exposition à la lévodopa.

Genre ou origine raciale

Après l’administration de Produodopa, l’exposition à la carbidopa et à la lévodopa chez les sujets japonais et chinois Han était comparable à celle des sujets caucasiens.

Les effets du genre sur la pharmacocinétique suite à la perfusion de Produodopa n’ont pas été spécifiquement évalués. Les effets du genre sur la pharmacocinétique de la lévodopa ont été évalués et des études ont suggéré qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative d’exposition à la lévodopa liée au genre. Après l’administration de Produodopa, l’exposition à la lévodopa, une fois le poids pris en considération, était environ 18 % plus élevée chez les femmes d’après les valeurs de l’ASC.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Au cours des études de toxicité sur les fonctions de reproduction, tant la lévodopa que l’association carbidopa/lévodopa ont provoqué des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

L’hydrazine est un produit de dégradation de la foscarbidopa. Au cours des études réalisées chez l’animal, l’hydrazine présentait une toxicité systémique notable, particulièrement en cas d’exposition par inhalation. Les études ont rapporté que l’hydrazine est hépatotoxique, toxique pour le SNC (même si aucun effet n’a été décrit après un traitement oral), génotoxique et carcinogène (voir également rubrique 4.4).

Hydroxyde de sodium 10N (pour l’ajustement du pH)
Acide chlorhydrique, concentré (pour l’ajustement du pH)
Eau pour injection

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Avant ouverture: 20 mois.

Après ouverture: À utiliser immédiatement. Le produit doit être utilisé dans les 24 heures une fois qu’il a été transféré du flacon dans la seringue.

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur pour éviter qu’ils se brisent.

Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant une seule période pouvant aller jusqu’à 28 jours. Une fois qu’un flacon a été conservé à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur. Noter la date à laquelle Produodopa a été retiré du réfrigérateur dans l’espace prévu à cet effet sur l’emballage.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Le médicament doit être à température ambiante avant la perfusion. S’il est réfrigéré avant l’utilisation, le flacon doit être retiré du réfrigérateur et laissé à température ambiante à l’abri de la lumière directe du soleil pendant 30 minutes. Si le médicament est réfrigéré, il ne doit pas être réchauffé (dans un flacon de solution ou une seringue) d’une autre manière qu’en le laissant à température ambiante. Par exemple, ne le réchauffez pas dans un micro‑ondes ou de l’eau chaude.

Quantité totale de 10 ml dans un flacon en verre transparent et incolore de type I muni d’un bouchon en caoutchouc gris, d’un opercule en aluminium et d’un capuchon amovible en plastique turquoise, boîte de 7 flacons.
Les composants pour perfusion stériles et à usage unique (seringue, kit de perfusion et adaptateur de flacon), approuvés pour utilisation, sont fournis séparément.

La pompe Vyafuser est fournie séparément.

Les flacons sont à usage unique. L’intégralité du contenu d’un flacon doit être transférée dans une seringue pour l’administration. Ne diluez pas la solution et ne remplissez pas la seringue avec une autre solution. Jetez le flacon après avoir transféré le médicament dans la seringue.

Ne réutilisez pas un flacon ouvert.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Jetez le flacon s’il n’est pas utilisé dans les 28 jours de conservation à température ambiante.

Jetez la seringue et tout produit non utilisé dans la seringue lorsque cela fait 24 heures que le médicament est dans la seringue. N’utilisez pas le produit s’il se trouve dans le même flacon ou la même seringue depuis plus de 24 heures.

Un aperçu des instructions d'utilisation est fourni dans la notice.

Date de première autorisation: 01/09/2022
Date de dernier renouvellement: